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病请描述：便秘:是身体发出的无声抗议，让腹胀难忍，扰乱生活节奏；便秘，是肠道奏响的不和谐乐章，使排便艰难，打破日常安宁；便秘，是健康亮出的警示信号，令情绪烦躁，威胁身心平衡。当便秘来袭，我们该如何应对？且让我们一同走进便秘的科普世界。 便秘的定义 便秘是指由各种原因引起的以 排便困难、排便次数减少和大便干结为主要特征的症候群，这些原因包括饮食习惯、文化背景、精神心理因素、生理因素和社会因素等。 排便困难是便秘最显著的特征，包括排便费力、排出困难、肛门堵塞感、排便不尽感、排便费时和需手动辅助排便等常见表现。 ▲ 图1 而排便次数减少一般指每周主动排便次数少于3次 ▲ 图 2 此外，便秘还可以伴随腹胀、腹痛、纳差、便血和直肠刺激症状等症状，长期的便秘还会导致患者精神心理异常，导致焦虑和抑郁症状，甚至社会功能受损表现。 ▲ 图3 我国成年人便秘发生率约为4-10%，在老年人及女性患者中更为多见。对于病程超过6个月以上的便秘，称为慢性便秘，它与结直肠肿瘤、混合痔、肛裂等疾病的发生发展存在一定的相关性。 便秘的分类 便秘有多种分类方法。 首先，根据便秘的病因，可以分为原发性便秘和继发性便秘。 原发性便秘一般为消化道功能异常(分泌、蠕动、排便等)，如功能性排便障碍和便秘型肠易激综合征，属于功能性便秘; 继发性便秘包括器质性便秘和药物性便秘两类。器质性便秘一般由炎性、代谢致病因素，神经、平滑肌病变和其他消化道疾病(如肿瘤、低钾等)引起，而药物性便秘一般由阿片类、抗组胺药物、解痉药、钙离子拮抗剂等药物诱发。 ▲ 图4 其次，根据便秘的病理生理学改变，功能性便秘还可分为正常传输型便秘(normal transit constipation，NTC)、慢传输型便秘(slow transit constipation，STC)、排便障碍型便秘和混合型便秘。 其中NTC结肠传输功能和时间正常，STC结肠传输功能受损、传输时间明显延长，而排便障碍型便秘与排便相关盆底肌群失协调、直肠肛门部形态解剖异常有关，混合型便秘则是由多种原因共同作用引起的便秘。 最后，为便于分类诊治，肛肠外科医生还常将便秘分为STC、盆底功能障碍型便秘和出口梗阻型便秘等多种类型 ，如严重的直肠前突为一种典型的出口梗阻型便秘。 ▲ 图5 便秘的诊断 便秘的诊断是基于多种临床资料的综合评估。 一般包括:详细的症状特点、病程、基础病、合并症、用药情况，既往手术史询问，直肠指检等体格检查，血液常规、生化等实验室检查，辅助检查还可以包括胃肠镜检查、腹部CT、结肠传输实验、排粪造影、直肠肛门测压等检查，视具体情况和需要而定。 ▲ 图6 大肠钡剂灌肠造影 了解大肠的长度和形态 便秘的诊断主要用于明确便秘的病因，评估便秘的严重程度、并发症和合并症情况，以便于分类分度治疗。 总体而言，便秘主要依据症状来诊断，国外常使用罗马IV标准作为便秘分型诊断的标准，对于中国人群而言，具有一定的参考价值。 ▲ 图7 排粪造影在诊断便秘的应用 由于便秘存在多种类型，一般需要针对性采用不同检查方法进行鉴别和诊断。排粪造影，指的是使用 钡糊(一种影像学对比剂)直肠内注射模拟粪便，并通过影像学观察和分析患者整个排便的过程，从而评估排便相关盆底肌、直肠肛门及周围组织等排便活动中不同时间段的功能和重要解剖学参数变化的一种检查方法。磁共振排粪造影的优点是该检查可以进行实时动态的观察记录并且没有辐射，推荐用于怀疑为排便功能障碍型便秘患者的辅助检查，特别适用于存在形态和解剖学改变的便秘。排粪造影检查常常联合结肠传输实验、直肠肛门测压、球囊逼出实验等方法，用于慢性便秘的准确分类和分度，以便临床医生更为全面的掌握病情，制定更为合理的治疗方案。 ▲ 图 8 排粪造影 治疗便秘的药物有哪几类 便秘药物以改善症状为主要治疗目的，主要用于功能性便秘的治疗，一般以促分泌、促动力(泻药)为主，根据用药途径和效果也可以辅以润滑剂、栓剂、微生物制剂等方法。便秘药物的主要分类包括: 容积性泻药: 如非比麸，通过增加粪便体积和含水量，刺激肠道蠕动，增加粪便排出； 渗透性泻药: 如乳果糖口服液、聚乙二醇、硫酸镁等，通过高渗药物增加肠道内水分、电解质，增加粪便含水量，促进粪便排泄； 刺激性泻药: 如芦荟、大黄、番泻叶、比沙可 啶 等，通过刺激肠道平滑肌蠕动，促进排便; 口服肠道润滑剂: 如甘油、液状石蜡油等，通过润滑肠道，促进排便; 促进肠道蠕动: 如莫沙必利、普芦卡必利等，通过作用于肠道平滑肌5羟色胺4受体，促进肠蠕动，促进排便; 促肠道分泌药物: 如利那洛肽，可以增加肠道氢离子和碳酸氢盐的分泌，鲁比前列酮可以增加肠道氢离子分泌，从而增加肠道液体含量，增加排便频率; 微生物制剂: 如双 歧 杆菌、乳酸杆菌等，通过改善肠道微环境，治疗便秘, 肛门栓剂: 如开塞露等，属于润滑剂。 便秘需针对病因合理选择用药: 容积性泻药和渗透性泻药可以用于轻中度便秘的长期治疗措施，副作用及并发症较少; 刺激性泻药(如比沙可啶 、芦荟、大黄、番泻叶等)长期使用可能导致依赖、电解质紊乱、排便感觉异常和结肠黑变病，一般仅为短期、间断性和应急治疗措施; 对于肠道传输功能正常的便秘，可以使用促肠道分泌型药物; 但对于特殊便秘药物的应用，应遵循专科医师建议，切勿随意使用; 最后需要注意的是，增加膳食纤维、水分摄入和日常活动等生活方式的改善，是所有便秘药物治疗的基本前提。 参考文献 [1]张晓艳,张辉,结肠运输试验联合动态排粪造影对便秘的诊断价值[J].影像研究与医学应用, 20215(20):2. [2]何玲玲,张成,周蓉蓉,等,难治性便秘的临床评估和药物治疗[J].胃肠病学,2021,26(3):4. [3]杨怡雯，金黑鹰.排粪造影在盆底功能障碍性疾病中的临床应用研究现状[J].结直肠肛门外科,2020. [4]中华医学会外科学分会结直肠外科学组.中国成人慢性便秘评估与外科处理临床实践指南(2022版)[J].中华胃肠外科杂志,2022,25(1):9. [5]中华医学会消化病学分会胃肠动力学组,功能性胃肠病协作组.中国慢性便秘专家共识意见(2019广州)[J].中华消化杂志,2019,39(9):577-598.
傅传刚 2024-09-29阅读量2153
病请描述：出门诊和病房查房的时候，“我饮食方面有没有什么忌口？”——这是肝癌患者最常问我的一个问题。虽然不是专业的营养学专家，但是我今天从一名肿瘤科医生的角度，谈一谈肝癌患者的饮食的“忌”和“宜”。首先，我们要谈一谈什么是忌口。所谓的忌口，就是我们在生病期间不建议吃的食物。经常有患者和我说，在生病前，喜欢吃鸡，鸽子，羊肉，海鲜，生病后家人一律不准吃，现在就连鸡蛋也吃不上了，说这些统统是“发物”，会加速肿瘤生长。那么，这种讲法真的有科学依据吗？ 事实上，肝癌确实容易出现复发，但绝不是因为吃了鸡，海鲜，羊肉，虾蟹这些“发物”所致。所谓“发物”会促进肿瘤的发生发展并没有循证医学依据。实际上，肝癌的复发转移主要由肿瘤本身的生物学特性所致，定期做好肿瘤复查，控制肝癌发病病因（例如，乙肝病毒，戒酒），才能够更好地降低肿瘤复发率。从营养学角度，肿瘤患者比普通人更需要高蛋白饮食，鸡，鸭，牛羊肉，海鲜中丰富的蛋白质能够很好地满足患者的营养需求。以上这些食物，只要没有过敏史，当然可以吃。另外，很多患者由于食欲不佳，胃肠道吸收功能下降，会合并由缺铁性贫血，日常生活中还应该多吃一些牛肉，鸡鸭血，猪肝等含铁较多的食物补充营养。肝癌患者的饮食没有任何忌口吗？——当然不是首先，肝癌患者要忌“酒”。大家虽然都明白喝酒伤肝这个道理，但我国烟酒文化源远流长，工作应酬、朋友聚会、逢年过节，喝酒或送酒礼品必然不少。在生活水平较高的西方国家，肝癌并不是由于肝炎病毒感染引起，而是由酗酒引起。酒的主要成分就是乙醇，乙醇进入人体后，仅有10%从肠胃排出，90%需要通过肝脏代谢，而代谢所产生的中间产物——乙醛对肝细胞有直接的毒害作用。乙醛可使肝细胞发生脂肪变性、坏死和再生，而导致酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化，进而发展成肝癌。有研究表明，每多饮用10克酒精(大约相当于一杯酒精饮料)，患肝癌的风险将会增加约4%。我们临床中就遇到过这样的病例，小肝癌根治手术后十几年随访没复发，就放松了警惕，不再复查，每天晚上喝上一盅，出现了肝区疼痛再来门诊查，已经转为晚期肝癌。所以，广大的病友们，得了肝癌，就得滴酒不沾！怀疑霉变的食物，千万不能吃。黄曲霉毒素是黄曲霉的代谢产物，是目前公认的肝癌致病因素。黄曲霉素存在于土壤，动植物及各种坚果，特别是花生和核桃中，在大豆、稻谷、玉米、通心粉、调味品、牛奶、奶制品、食用油等制品中也经常发现。在中国，非洲等国家，黄曲霉素是肝癌形成过程中主要的致病因素。黄曲霉毒素还会与乙肝病毒感染产生协同作用，增加患肝癌风险。特别对于我国沿海、南方地区的居民来说，一旦发现厨房储存的米面受潮发霉，一定要丢弃，不再食用。粮油食品存放要保持干燥和通风，尽量减少储存时间。避免厨房竹木厨餐具的霉变，特别是竹木制菜板、筷子、筷笼、饭勺等厨餐具都要注意清洗和干燥储存。生冷，辛辣，腌制的食物，难消化的粗纤维食物要少吃。肝癌患者消化功能相对较差，辛辣，生冷，腌制的食物肯定得少吃，尤其要避免进食坚硬、带刺及粗糙的食物，也不宜食用油炸、油腻的食物。很多肝癌患者合并肝硬化，部分患者存在食道胃底静脉曲张，容易诱发消化道出血。饮食不当是引起食道胃底静脉曲张破裂出血的最常见诱因。在膳食中，应该以软饭为主，食物在烹调时要切碎、煮软，少食用粗纤维多的蔬菜水果（例如春笋，芹菜、竹笋，甘蔗等）。要注意少食多餐，一次不宜吃得过饱，并注意饮食的温度，因过热食物可引起血管扩张诱发再出血。在进食时宜细嚼慢咽。在吃质地坚硬的水果时，可将其削成薄片或做成果泥再吃，这样既降低了出血风险又兼顾了维生素的摄入。特殊肝癌人群患者，饮食要注意什么呢？肝功能不佳的肝癌患者，需要多补充维生素C和E含量较多的食物，新鲜的绿叶蔬菜和水果都含有丰富的维生素C。橄榄油，核桃油，葵花籽油，芝麻油，花生，核桃等都含有丰富的维生素E。肝硬化合并腹水的患者，应限制钠、水的摄入，具体来说，要少食咸菜，腐乳，腌制品等高盐食物，很多患者口服利尿药物容易引起低钾，建议多食富含钾的食物，如柑橘、橙，香蕉，海带、木耳等；有肝性脑病先兆的患者，应限制动物蛋白的摄入，蛋白质摄入应该以植物蛋白为主， 如黄豆，豆腐干，素鸡，腐竹等豆制品，待病情好转后逐渐恢复动物蛋白的摄入。肝癌的饮食忌和宜，今天就谈到这里。喜欢这篇文章的读者，请给我点个赞，你们的支持是我科普之路前行的动力。
殷欣 2021-02-17阅读量8749
病请描述：肾衰竭是各种原因引起的肾功能部分或者全部丧失的一种病理状态。 1.病因 （1）急性肾衰竭 通常是因肾脏血流供应不足（如外伤或烧伤）、肾脏因某种因素阻塞造成功能受损或是受到毒物的伤害，引起急性肾衰竭的产生。 （2）慢性肾衰竭 肾脏慢性或长期的病变使肾脏的功能逐渐下降，造成肾衰竭的发生。 2.典型症状 （1）少尿期：病情最危重阶段，内环境严重紊乱。可出现少尿（＜400毫升/日）或无尿（＜100毫升/日）、低比重尿（1.010～1.020）、尿钠高、血尿、蛋白尿、管型尿等。严重者可出现水中毒、高钾血症、代谢性酸中毒及氮质血症等。此期持续几天到几周，持续愈久，预后愈差。 （2）多尿期：少尿期后尿量逐渐增加，当每日尿量超过500毫升时，即进入多尿期。此后，尿量逐日成倍增加，最高尿量每日3000～6000毫升，甚至可达到10000毫升以上。在多尿期初始，尿量虽增多，但肾脏清除率仍低，体内代谢产物的蓄积仍存在。约4～5天后，血清尿素氮、肌酐等随尿量增多逐渐下降，尿毒症症状随之好转。钾、钠、氯等电解质从尿中大量排出可导致电解质紊乱或脱水，应注意少尿期的高峰阶段可能转变为低钾血症。此期持续1～2周。 （3）恢复期：尿量逐渐恢复正常，3～12个月肾功能逐渐复原，大部分患者肾功能可恢复到正常水平，只有少数患者转为慢性肾衰竭。 3.常用检查 血、尿常规，肾功能检查，血生化检查，肾穿刺活组织 4.诊断依据 （1）除氮质血质症外，往往无临床症状，而仅表现为基础疾病的症状，病情发展到残余肾单位不能调节适应机体最低要求时，尿毒症症状才会逐渐表现出来。主要表现为代谢产物潴留、水、电解质和酸碱平衡失调及各系统受累。 （2）应该鉴别急性和慢性肾衰竭。 1）急性肾衰竭发病原因复杂，是多种因素引起的临床综合征，目前尚无完美的分类方法，根据习惯分肾前性、肾性、肾后性急性肾衰竭。 2）慢性肾功能衰竭由于肾单位受到破坏而减少，致使肾脏排泄调节功能和内分泌代谢功能严重受损而造成水与电解质、酸碱平衡紊乱出现一系列症状、体征和并发症。 5.治疗原则 病因治疗，酌情用透析治疗和肾移植治疗。 （1）手术治疗 肾脏移植是目前治疗肾脏衰竭最好的方法，因为移植到患者体内的肾几乎可以完全代替已衰竭了的肾脏功能，让患者过上正常人的生活。肾脏移植是指通过手术，将器官捐献者的肾脏移植到接受移植的患者体内的过程。 （2）其他治疗 因肾脏已失去功能，所以医师会暂时利用透析治疗的方式（即俗称的洗肾），协助排除体内毒素及废物；急性肾衰竭患者若未获得适当的治疗或无法控制，让疾病由急性演变成慢性肾衰竭时，就可能因尿毒症而必须终生透析。目前采用的透析形式有两种：血液透析和腹膜透析。血液透析是用一种特殊的机器代替肾脏的功能。腹膜透析是用人体的腹膜充当过滤器，排除体内毒素。 5.预防 1）积极控制血压。 2）积极控制血糖。 3）积极控制感染。 4）尽量少接触肾毒性物质。 5）及早解除出现的尿路梗阻。 6）积极治疗肾小球肾炎。 7）适当运动，提高身体素质和抵抗力。 8）日常饮食方面，注意均衡营养。 9）定期体检，发现尿常规、肾功能异常及时就诊。
吴玉伟 2020-04-10阅读量1.0万
病请描述：姜蓉 同济大学附属上海市肺科医院肺循环科肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）是由多种病因和发病机制引起的以肺血管阻力进行性增加为主要特点的临床、病理生理综合征。既可以是多种疾病进展过程中必经的阶段，又可以是独立存在的一种疾病。5型磷酸二酯酶抑制剂已广泛应用于肺动脉高压的治疗中。本文旨在介绍5型磷酸二酯酶抑制剂治疗肺动脉高压的国内外最新研究进展。上海市肺科医院肺循环科姜蓉概述目前在哺乳动物中已克隆出21种磷酸二酯酶（PDE）基因，归纳为11大类磷酸二酯酶基因家族。这些基因家族结构相似，但功能各异。PDE酶主要功能在于切割水解细胞内的第二信使cAMP或/和cGMP ，导致其水平下降，继而使其下游蛋白激酶G（PKG）活性减弱，从而调控各种生物学效应。磷酸二酯酶-5-抑制剂，主要用于勃起功能障碍和肺动脉高压的治疗。目前已经上市的有：西地那非（Sildenafil，Viagra，Pfizer 1998）、他达拉非（Tadalafil，Cialis，Lilly 2003）和伐地那非（Vardenafil，Levitra，Bayer 2003）等等。 PDE-5抑制剂的作用机制：NO/cGMP信号通路组织中NO，又称内皮舒张因子（EDRF），主要通过NO合成酶（NOS）衍生而来。生成的NO激活可溶性的鸟嘌呤环化酶，再使GTP转化为cGMP，cGMP又激活PKG，继而钾通道开放以及细胞内钙离子水平降低，导致平滑肌舒张。而PDE-5可使cGMP水解为GMP，从而降低胞内cGMP水平，使平滑肌舒张作用减弱。这就是NO/cGMP信号通路。与其它组织如心肌组织相比，PDE-5在肺组织中的表达和活性明显增高。因此抑制PDE-5的药物将有助于改善肺循环阻力，同时对心肌影响较小。与体循环血管相比，肺循环血管PDE-5表达显著增高，因此PDE-5抑制剂更加选择性作用肺循环血管。 5型磷酸二酯酶在治疗PAH中的地位按ACCP（American College of Chest Physicians）治疗指南，确诊PAH患者首先要做急性血管反应试验以评价其对血管舒张剂的反应。急性血管反应试验阳性的患者，一线治疗首选应用钙离子拮抗剂（CCB），硝苯地平和氨氯地平可考虑用于心动过缓的患者、地尔硫卓可考虑用于心动过快的患者、维拉帕米因其副性肌力作用应予避免应用。根据2009年欧洲肺动脉高压指南，如果CCB反应不理想，对于WHO功能II、III和IV级患者，推荐应用其他血管扩张剂。美国心脏学会和美国心脏病学会的2009年联合专家-意见共识建议，将西地那非或内皮素受体拮抗剂作为肺动脉高压的一线疗法，其中肺动脉高压为WHO I 级，有功能II级 或早期III 级病变。对于患WHO IV级病变的患者，应启用肠外类前列素治疗，因为这些药物可改善患者不用这类药物时的不良短期转归。西地那非的药效动力学和药代动力学口服西地那非生物利用度为40%。 达峰浓度时间为30-120min，平均为60min。高脂肪饮食可降低西地那非吸收率、延迟达峰浓度时间以及降低峰浓度。因此建议提前30-60min应用，同时尤其不要在暴食暴饮后应用。西地那非的清除以肝代谢为主，主要通过细胞色素P450 3A4（主要途径）和2C9（次要途径）途径，生成一种有活性的代谢产物N-去甲基化物，后者被进一步的代谢。N-去甲基代谢产物具有与西地那非相似的PDE选择性，在体外，它对PDE-5的作用强度约为西地那非的59%。西地那非及其代谢产物的半衰期约为4h。西地那非及其代谢产物均大约有96%与血浆蛋白结合。蛋白结合率与其药物总浓度无关。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80%），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的13%）。细胞色素P450 3A4和2C9的抑制剂包括葡萄柚、西米替丁、红霉素、酮康唑、伊曲康唑等，与西地那非合用时可能会导致其代谢下降而血浆浓度升高，因此要调整用药剂量。年龄65岁以上、肝功能损害、重度肾功能损害均会导致血浆西地那非水平升高，注意用药时要调整剂量。西地那非的临床试验有关西地那非的临床试验研究大概归纳为三大类：第一类，单纯评价单剂西地那非用药前后的血流动力学参数变化，结果显示西地那非应用后显著改善平均肺动脉压（mPAP）、肺血管阻力（PVR）或肺血管阻力指数（PVRI）以及心输出量/心脏指数（CO/CI），且改善程度与用药剂量（12.5-50mg）存在正相关性。西地那非对动脉血氧分压和血氧饱和度无影响。与伐地那非和他达拉非相比，西地那非显著改善氧合，提示西地那非有改善通气/血流比值的作用。单剂口服西地那非联合NO、吸入用伊洛前列素（iloprost）、依前列醇（epoprostenol）可改善血流动力学参数，其降低mPAP和PVR/PVRI作用较NO强，但较吸入用伊洛前列素及依前列醇弱。其肺血管选择性不及NO，但较伊洛前列素、伊前列醇强。西地那非改善血流动力学参数持续时间较NO强，但改善CO/CI作用与NO相当。第二类评价多剂西地那非的治疗效果。有研究表明，与安慰剂比较，西地那非显著改善患者CI、显著提高患者的运动时间、显著改善呼吸困难和乏力症状，而降低肺动脉收缩压、情感功能得分低无统计学意义，对体循环血压影响不大。西地那非50 mg bid和100mg bid组间差异无统计学意义。第三类，评价单药西地那非长期治疗PAH患者的效果。我中心近期的一个临床研究表明，肺动脉高压患者服用西地那非1年后，6分钟步行距离、WHO功能分级、血流动力学参数（右房压、肺动脉压力、CI、PVR）及血氧饱和度明显改善，无严重不良反应。K-M分析服用西地那非1年后的生存率明显高于预期生存率（94.7%vs 63.3%；P=0.03）。西地那非联合传统治疗时可提高中国PAH患者的活动耐量、血流动力学参数和生存率。我中心近期临床研究表明，艾森曼格综合症患儿服用西地那非1年后，活动耐量、动脉血氧饱和度和血流动力学参数可得以改善，且耐受性好。6分钟步行距离较基线增加56米([42, 69], p<0.0001)，血氧饱和度增加2.4% ([1.8% , 2.9%], p<0.0001)，平均肺动脉压力和肺血管阻力指数分别下降4.7 mm Hg ([-7.5, -1.9,] p=0.001)和 474 dyn×s×cm(-5)×m(2) ([-634, -314], p<0.0001)[4]。西地那非的不良反应众多西地那非治疗PAH患者的临床试验均显示其有较好的耐受性，少见报道患者因为严重的不良反应而停止用药。文献报道其最常见的不良反应有头痛、恶心、轻微腹部不适、面红、眩晕、后背痛、指/趾端麻木、暂时性的视觉障碍、严重的低血压、面部水肿并气促、寒战、肢端水肿（同时合并周身不适和鼻粘膜充血）等等。而在西地那非治疗勃起功能异常的患者中较常见不良反应如阴茎异常勃起、中风、其他心血管事件等等，均未在西地那非治疗PAH患者中出现。迄今未见报道因为西地那非治疗PAH而出现死亡的病例。尽管临床试验中未见报道西地那非治疗PAH患者会出现呼吸功能的失代偿，但动物实验结果显示西地那非治疗PAH有可能使通气/血流比值进一步失调。因此，在PAH合并严重的肺部疾病的患者应用西地那非治疗要格外小心。伐地那非治疗肺动脉高压的临床研究伐地那非是三种5型磷酸二酯酶抑制剂中起效最快的，达峰浓度时间为40-45min。因其价格比前列环素类药物及内皮素受体拮抗剂甚至西地那非便宜，因此其临床应用前景尤为引人注目。伐地那非的推荐使用剂量为5mg qd，根据临床症状2w或4w后改为5mg bid维持治疗。 一项短期随机前瞻性试验发现，伐地那非对血氧改善不明显。和西地那非相比，伐地那非引起小肺血管阻力（periperial pulmonary resistence，PVR）和体循环阻力（systemic vascular resistance，SVR）降低，但PVR/SVR比例并未改变，说明伐地那非对肺循环的选择性小。Aizawa K的研究发现长期服用伐地那非治疗可改善肺动脉高压病人血流动力学状态。维持3个月剂量的伐地那非（5 mg bid或5 mg tid）显示PVR/SVR比例降低20.7％，而SVR没有降低。血浆BNP水平3月后也显著降低。初步证明长期口服伐地那非治疗肺动脉高压可能是安全有效的。我们中心研究结果显示，伐地那非可显著改善肺动脉高压患者的运动耐量、WHO心功能分级和肺血流动力学参数，6分钟步行距离在治疗3个月内即明显改善，并持续稳定至少一年以上。伐地那非耐受性良好，长期服用伐地那非的肺血管选择性明显：PVR/SVR下降13.2%（P=0.006），治疗费用相对低廉。超声心动图发现右室内径和估测肺动脉收缩压显著降低，5 mg qd和5 mg bid治疗患者各项临床和血流动力学指标差异不显著[7] 。经美国FDA批准，我们中心进行一项评价伐地那非治疗肺动脉高压疗效性和安全性的研究（Evaluation研究）。该试验是全球第一个伐地那非治疗肺动脉高压的随机双盲安慰剂对照临床试验，评价治疗前后的生化和血流动力学指标的变化。研究表明，小剂量盐酸伐地那非可显著改善肺动脉高压患者的运动耐量、心功能分级、心肺循环血流动力学指标，减少因右心衰加重而导致住院或死亡事件的发生[8]。伐地那非的不良反应 肺动脉高压患者服用伐地那非后可出现潮热、颜面潮红，头痛、头晕、鼻塞、视觉异常如眼压增高等。减量或停药后症状可自行消退。他达拉非的药效动力学他达拉非吸收迅速，达峰浓度时间为75-90min，最大中位时间是2h，T1/2为17.5h。相对于短效的西地那非，长效他达拉非可增加患者顺应性，以使治疗效果最大化。健康成年人中，他达拉非与时间和剂量似乎成直线相关的，其血浆浓度基本上与剂量成正比。他达拉非似乎没有任何食物效应。同波生坦和安贝生坦一样，他达拉非主要在肝脏经CYP3A4途径代谢。分布容积为中度（63L），有94%与血浆蛋白结合。波生坦与他达拉非联用，可导致他达拉非血浆浓度下降42%，但波生坦的血浆浓度改变不明显。西地那非和波生坦联用，波生坦的生物利用度升高50%，而西地那非的生物利用度下降63%。然而，在健康志愿者中未见他达拉非和安贝生坦之间药代动力学的报道。其它与他达拉非作用的药物包括α阻滞剂、降压药、避孕药、HIV蛋白酶抑制剂、酮康唑和硝酸酯类。他达拉非是一种强大长效可逆的PDE-5抑制剂，可以显著增加NO水平和扩张肺血管。有研究证明，他达拉非一天服用10mg和20mg是安全和耐受的，无严重的负性事件。FDA于2009年6月批准长效PDE-5抑制剂他达拉非用于肺动脉高压患者的治疗。Tsai BM用离体大鼠肺动脉研究三种类型PDE-5抑制剂对缺氧性肺血管收缩和肺动脉细胞因子表达的影响。结果显示，西地那非、伐地那非和他达那非均可引起肺动脉舒张和抑制去氧肾上腺素诱导的肺动脉收缩，呈剂量依赖性，但只有他达那非抑制低氧相关性肺动脉收缩和减弱低氧诱导的肺动脉TNF-a和IL-1b的表达，其作用机制仍待于进一步研究。Rashid M研究他达那非对慢性低压缺氧相关性肺高压大鼠的影响。结果显示，他达拉非部分而氮氧化物完全逆转低压低氧诱导的氧化应激。他达拉非和氮氧化物可大大降低肺炎症和TNF-a水平。然而，他达那非对炎症的作用比氮氧化物更明显。他达那非具有除外血管扩张外还具有抗氧化、抗炎症反应等其它作用。PHIRST试验是他达拉非第一个大规模的临床研究。入选年龄在12岁以上，包括特发性、家族性、减肥药相关性、结缔组织病相关性、HIV感染和先天性心脏病（包括房间隔缺失静息动脉血氧饱和度＞88%或室间隔缺损/动脉导管未闭手术修补术后至少1年）相关性肺动脉高压的肺动脉高压。405名未接受靶治疗或基础治疗为波生坦的患者（约占53%）随机接受安慰剂或他达拉非2.5mg，10mg，20mg，40mg，qd治疗16周。研究表明：1. 他达拉非40mg qd组提高六分钟步行距离、改善临床恶化时间、临床恶化发生率和生活质量有统计学意义，但WHO功能分级无明显改善。2. 单独服用他达拉非40mg qd组，心功能改善占37.8%（p=0.03），然而，联合服用波生坦组，心功能改变无统计学意义。3. 服用他达拉非20mg和40mg组mPAP和PVR较安慰剂组改善，但血压改变无意义，服用他达拉非40mg组改善CI具有统计学意义。同SUPER研究一样，PHIRST试验几乎在有WHO II级和III级病变的患者中，对他达拉非的使用进行了检验。目前尚未明确这些药物是否对有I级和IV级病变的患者有益。EMEA仅批准西地那非用于有III级病变的患者，而FDA没有按照WHO的分级来限制其批准使用的范围。长效5型磷酸二酯酶抑制剂他达那非可以明显改善活动耐量及延缓临床恶化时间(相对危险度降低68%；P = 0.038)，但目前无他达那非、西地那非及伐地那非相比较的证据，且缺乏长期服药研究结果[13]。他达拉非的不良反应在PHIRST试验中，剂量为40mg的他达拉非的最常见不良反应，与剂量为20mg西地那非的不良反应相似。他达拉非所有的试验剂量（2.5mg，10mg，20mg，40mg）均耐受良好。主要副反应包括恶心、呕吐、视网膜动脉闭塞、呼吸困难、阴茎勃起异常、食道静脉曲张破裂、低血压、组织细胞增生症、头痛和药物过敏。 不确定领域在对5型磷酸二酯酶抑制剂没有充分疗效反应的病人，治疗方案是换用另一种药物，或者尝试联合治疗，还有待进一步的进行临床研究。有关联合治疗的现有资料有限。短期试验显示，西地那非加吸入性依洛前列素的联合疗法，在肺血管扩张方面有相加作用。小规模的非盲法研究表明，西地那非（50mg，po，tid）联合曲罗尼尔、依前列醇或吸入性依洛前列素是安全的，而且似乎是有益处相加作用。西地那非与波生坦联合应用可以引发额外的血流动力学效果，他达那非与安立生坦联用可以协同缓解内皮素诱导的大鼠肺血管痉挛，但其它5-型磷酸二酯酶抑制剂与内皮素受体拮抗剂联合应用缺乏数据的支持。迄今已知的临床试验都为时短暂，并且，大多数研究的终点中未包括生存指标。将非盲研究中的生存资料与存档历史数据中的生存资料进行比较，不能代替真正的生存研究。
姜蓉 2018-08-06阅读量1.1万
